为罕见病早期干预和靶向治疗提供科学依据——昆明理工大学科研团队研究成果在《细胞》杂志发表

　　日前，昆明理工大学灵长类转化医学研究院、省部共建非人灵长类国家重点实验室、昆明理工大学生命科学与技术学院陈永昌、季维智团队，与广州实验室、上海交通大学医学院附属新华医院等机构合作，应用非人灵长类疾病模型解析杜氏肌营养不良症发病早期骨骼肌病理变化的关键机制，在《细胞》上发表题为《应用非人灵长类模型揭示复合细胞功能缺陷导致杜氏肌营养不良症早期骨骼肌病变的机制》的研究论文。

　　该研究首次发现，在杜氏肌营养不良症的早期阶段，肌肉退化往往首先表现在肌肉组织的微环境和细胞组成上，而这些变化主要涉及单核细胞群，这些单核细胞的动态变化对疾病的进展至关重要。利用单细胞测序技术，研究团队揭示了严重的细胞缺陷是早期肌肉组织病变和再生异常的关键原因，并深入解析了该阶段肌肉组织中单核细胞的变化。

　　杜氏肌营养不良症是一种进行性肌肉萎缩疾病，发病率约为1/3500。遗传学研究发现，该疾病是由杜氏肌营养不良症基因突变导致抗肌萎缩蛋白缺失的一种X连锁隐性遗传病。患者主要为男孩，通常在2—4岁开始出现走路摔跤等进行性肌肉无力症状，逐渐丧失行动能力，大多在20—30岁因心肺功能衰竭而死亡。由于杜氏肌营养不良症起病隐匿、病程漫长且缺乏有效的治疗药物。

　　非人灵长类在基因组序列、肌肉结构和功能、生理病理和生长发育进程等方面与人类高度相似，是研究杜氏肌营养不良症疾病发生发展进程的理想实验动物。2014年以来，昆明理工大学陈永昌、季维智团队自在非人灵长类基因编辑和疾病模型构建方面不断取得系列突出进展，2015年在猴中首次实现了对杜氏肌营养不良症基因的编辑。然而，受限于当时的技术，获得的F0代多为嵌合体状态，难以呈现典型的疾病表型。经过近8年的努力，团队成功培育了F1代杜氏肌营养不良症猴模型。其中，雄性半合子突变个体符合杜氏肌营养不良症基因型，并展现出与临床患者类似的进展性病理变化。

　　研究结果为杜氏肌营养不良症发病机制，特别是疾病早期的分子和细胞变化提供了新的见解，揭示了免疫、纤维化以及肌肉干细胞在杜氏肌营养不良症早期的动态变化，为早期干预和靶向治疗提供了科学依据。此外，研究为新药研发提供了新的方向。更重要的是，肌肉干细胞功能缺陷导致了肌肉修复障碍，提示杜氏肌营养不良症是一种干细胞疾病，开发细胞治疗或针对肌肉干细胞进行干预治疗也许是未来研究的重要方向。(记者 陈怡希)